MET蛋白——细胞信号的“开关”与癌症的隐秘关联

2025-08-06 08:59:57 来源：今日热点网小 中

在人体细胞的表面，存在着一类像“信号天线”一样的蛋白质，它们负责接收外界的指令，调控细胞的生长、修复与迁移。MET蛋白就是其中最关键的“天线”之一。正常情况下，它像一位严谨的“信号指挥官”，精准传递“生长”或“停止”的指令；但当它出现异常时，就会变成“失控的开关”，持续发送“生长”信号，推动癌症的发生与进展。

MET蛋白的全称为“间质-上皮转化因子”（Mesenchymal-Epithelial Transition Factor），是一种跨膜受体酪氨酸激酶（RTK）。它的结构分为三个部分：细胞外的“识别区”（负责结合配体——肝细胞生长因子HGF）、横跨细胞膜的“通道区”（将信号传入细胞内）以及细胞内的“信号放大区”（激活下游信号通路）。

在正常生理过程中，MET蛋白的作用至关重要。比如，在胚胎发育时期，HGF/MET通路像“导航系统”一样，引导神经嵴细胞从神经管迁移到面部、心脏等部位，形成复杂的组织器官；当皮肤受伤时，伤口周围的成纤维细胞会释放HGF，激活角质形成细胞表面的MET蛋白，促进细胞增殖与迁移，加速伤口愈合；而在肝脏受损时，HGF/MET通路会启动肝细胞的修复程序，让受损的肝脏恢复功能。这些过程中，MET蛋白始终保持“精准调控”：当指令完成后，细胞会通过“泛素化”（给MET蛋白打上“降解标签”）让其失效，避免信号持续传递。

当MET基因或蛋白出现异常时，这种“精准调控”就会被打破。最常见的MET异常包括三种类型：MET蛋白过表达、MET基因扩增与MET外显子14跳跃突变。

MET蛋白过表达：指细胞表面的MET受体数量明显增加（通常是正常细胞的2-10倍）。这就像“信号天线”被复制了很多个，即使没有HGF的刺激，也能接收更多信号。过表达的原因可能是转录调控异常（如EGFR、HER2信号通路激活，促进MET mRNA的合成），也可能是翻译后修饰异常（如泛素化减少，导致MET蛋白无法被降解）。在乳腺癌中，约30%的HER2阳性患者会出现MET过表达，因为HER2信号会激活转录因子，让MET基因“过度活跃”。这些患者的肿瘤生长更快，更容易转移，对化疗的反应也更差。

MET基因扩增：指MET基因的拷贝数增加（正常细胞有2个拷贝，癌细胞可能有10个甚至更多）。这就像“信号源”被放大，直接导致MET蛋白大量表达。扩增分为两种类型：局灶性扩增（MET基因本身的拷贝数增加）和染色体多体（整个7号染色体的拷贝数增加，MET基因作为其中的一部分，拷贝数相对增加）。临床研究发现，局灶性扩增的患者对MET靶向药物更敏感，而染色体多体的患者效果不佳。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，约1-5%的患者存在MET基因扩增，这些患者的肿瘤侵袭性强，预后较差。

MET外显子14跳跃突变：这是一种“致命的基因错误”。外显子14编码的是MET蛋白的“降解信号区”（包含Y1003位点），负责将激活后的MET蛋白标记为“待降解”。当外显子14发生突变（如点突变、插入/缺失）时，这个区域会被跳过，不参与mRNA的拼接。生成的MET蛋白缺少了“降解标签”，无法被细胞内的蛋白酶体分解，始终保持激活状态，持续发送“生长”指令。这种突变在NSCLC中的发生率约为3-4%，尤其常见于老年患者（中位年龄72岁）和肺肉瘤样癌（PSC）患者（发生率高达31%）。这些患者的肿瘤生长迅速，容易发生脑转移，对化疗和免疫治疗的反应极差。

MET异常不仅是癌症发生的“驱动因素”，还会影响治疗效果。以NSCLC为例，MET外显子14跳跃突变的患者，中位生存期仅为10-12个月，远低于其他驱动基因（如EGFR突变）的患者；而MET基因扩增的患者，不仅对化疗不敏感，还会成为EGFR-TKI（如奥希替尼）耐药的重要原因——约5-20%的EGFR突变患者在使用EGFR-TKI治疗后，会出现MET扩增，导致肿瘤再次生长，在其他癌症中，MET异常也很常见。

针对MET异常的靶向治疗，是精准医学的重要成果。目前主要有两类策略：MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）与联合治疗方案。

MET-TKI：这类药物通过抑制MET激酶的活性，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤生长。根据作用机制，分为I型与II型：

I型抑制剂（如卡马替尼、特泊替尼）：主要与MET激酶的“活性构象”结合，抑制其激酶活性。适用于MET外显子14跳跃突变的患者。II型抑制剂（如赛沃替尼、谷美替尼）：与MET激酶的“非活性构象”结合，不仅能抑制MET激酶活性，还能抑制其他相关激酶（如VEGFR、PDGFR）。适用于MET基因扩增与MET蛋白过表达的患者。

联合治疗：对于EGFR-TKI耐药的患者（因MET扩增导致耐药），联合使用EGFR-TKI与MET-TKI（如奥希替尼+谷美替尼）可以同时抑制EGFR与MET的信号通路，延长患者的无进展生存期。