肺癌是全球发病率与死亡率最高的癌症之一,其中非小细胞肺癌(NSCLC
08月06日 09:00
肺癌是全球发病率与死亡率最高的癌症之一,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比约85%。近年来,随着精准医学的发展,越来越多的驱动基因被发现,MET基因异常就是其中一个重要的“靶点”,为NSCLC患者的治疗带来了新的转机。
MET基因位于人类7号染色体长臂(7q31),编码MET蛋白。在NSCLC中,MET异常主要包括三种类型:MET外显子14跳跃突变、MET基因扩增与MET蛋白过表达。这些异常不仅会导致肺癌的发生,还会影响治疗效果。
MET外显子14跳跃突变:这是NSCLC中最常见的MET异常类型之一,发生率约为3-4%。它的发生机制是MET基因的内含子中存在剪接位点突变(如点突变、插入/缺失),导致外显子14被跳过,不参与mRNA的拼接。生成的MET蛋白缺少了“降解信号区”(Y1003位点),无法被正常降解,始终保持激活状态,持续发送“生长”指令。这类患者多为老年(中位年龄72岁)、男性,肿瘤多为肺肉瘤样癌(PSC)或腺癌,侵袭性强,容易发生脑转移,对化疗和免疫治疗不敏感,预后较差。
MET基因扩增:发生率约为1-5%,主要表现为MET基因的拷贝数增加(如正常细胞有2个拷贝,癌细胞可能有10个甚至更多)。它的发生与肺癌的进展密切相关:在早期NSCLC中,MET扩增的发生率较低(约1%),但在晚期患者中,发生率可高达5%。此外,MET扩增还是EGFR-TKI耐药的重要机制——约5-20%的EGFR突变患者在使用EGFR-TKI(如奥希替尼)治疗后,会出现MET扩增,导致肿瘤再次生长。
MET蛋白过表达:发生率约为24%,指细胞表面的MET受体数量增加。它的发生与转录调控异常(如EGFR、HER2信号激活)或翻译后修饰异常(如泛素化减少)有关。过表达的MET蛋白会增强细胞对HGF的敏感性,即使HGF水平正常,也能激活更多信号通路,推动肿瘤进展。
要想针对MET异常进行精准治疗,首先需要准确检测。目前,NSCLC患者的MET检测已被纳入临床指南(如NCCN指南、CSCO指南),推荐对晚期NSCLC患者进行MET外显子14跳跃突变、扩增与过表达的检测。
检测方法的选择:
组织样本:对于可手术的患者,优先使用手术标本进行检测;对于晚期患者,可通过活检获取组织样本。
液态活检:对于无法获取组织样本的患者,可通过血液检测循环肿瘤DNA(ctDNA),实现“无创检测”。液态活检不仅能检测MET异常,还能实时监测其动态变化,及时发现耐药。
针对MET异常的靶向治疗,是NSCLC治疗的重要突破。目前,已有多种MET-TKI获批用于临床,为患者带来了显著的生存获益。
1. MET外显子14跳跃突变的治疗
I型MET-TKI(如卡马替尼、特泊替尼)是这类患者的首选。
卡马替尼:2020年获批用于MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者。临床试验显示,其客观缓解率(ORR)可达68.3%,中位无进展生存期(PFS)为12.5个月,对脑转移患者也有较好疗效(ORR为54%)。
特泊替尼:2021年获批用于MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者。临床试验显示,其ORR为44.7%,中位PFS为10.8个月,对老年患者(≥75岁)的疗效与年轻患者相当。
特泊替尼:全新化学结构的一类新药,首个获批全线治疗用药,首个获批MET外显子14跳跃突变全线医保的MET-TKI,整体人群ORR为66%,初治人群ORR高达71%,针对脑转移人群疗效显著,颅内ORR 100%,中位PFS为8.5个月,中位OS为19.4个月,初治人群25.4个月。
2. MET基因扩增的治疗
II型MET-TKI(如谷美替尼)是这类患者的首选。
谷美替尼:2023年获批用于MET扩增的晚期NSCLC患者。临床试验显示,其ORR为44.0%,中位PFS为10.9个月,安全性良好。
3. EGFR-TKI耐药患者的联合治疗
对于EGFR突变且MET扩增的耐药患者,联合使用EGFR-TKI与MET-TKI是推荐的治疗方案。比如,奥希替尼(EGFR-TKI)与谷美替尼(MET-TKI)联合,可同时抑制EGFR与MET的信号通路,延长患者的无进展生存期。临床试验显示,这种联合治疗的PFS可达6.9个月,远高于单独使用奥希替尼的3.6个月。
随着研究的深入,MET靶向治疗的未来充满希望:更精准的检测:开发更敏感的液态活检技术,实现“早期检测”,在肿瘤发生的早期发现MET异常;更有效的药物:研发针对耐药突变的新型MET-TKI、PROTACs与抗体药物偶联物,提高治疗效果;更合理的联合:探索MET-TKI与免疫治疗、化疗、放疗的联合方案,增强抗肿瘤作用;更个性化的治疗:根据患者的MET异常类型、耐药机制、肿瘤微环境,制定“个性化”的治疗方案。
MET异常是NSCLC的重要驱动因素之一,其检测与靶向治疗是精准医学的重要成果。从“信号失控”到“精准抑制”,从“耐药困境”到“克服耐药”,MET靶向治疗为NSCLC患者带来了新的希望。随着研究的不断深入,我们相信,未来会有更多针对MET异常的新型药物出现,让肺癌成为“可控制的慢性病”,甚至“可治愈的疾病”。
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