肺癌治疗新靶点：MET基因扩增，耐药克星的精准打击

2025-06-17 14:01:15 来源：今日热点网小 中

当肺癌患者听到“基因检测报告显示MET扩增”时，常陷入困惑与不安。这个陌生的术语背后，隐藏着肺癌精准治疗的重要突破口。MET基因扩增正成为肺癌治疗领域一颗备受瞩目的新星，尤其对那些靶向药耐药的患者，它可能意味着全新的治疗希望。

MET基因，坐落于人类第7号染色体上，其主要功能是编码一种名为c - Met的蛋白质受体。这个c - Met受体就像是细胞表面极其精密的信号接收器。当它与配体HGF（肝细胞生长因子）相结合时，会激活强大的下游信号通路，这条通路如同细胞内部的“高速公路”，对细胞的增殖、迁移、存活以及血管生成等关键生命活动进行精准调控。

在人体处于健康状态时，MET信号通路处于严密的控制之下，能有序地发挥其正常功能。然而，一旦MET基因出现异常改变，比如发生扩增、突变或者蛋白过表达的情况，信号通路就会被失控性激活。这一现象就好比一辆汽车的油门被卡死，刹车也失灵了，会驱使细胞进行无休止的分裂、侵袭和转移。而在肺癌的发生发展过程中，MET基因异常激活的信号通路就成为了背后的“引擎”。

MET基因异常在肺癌中有三种主要表现形式。一是MET 14号外显子跳跃突变，特定区域的缺失使得异常蛋白持续处于活化状态；二是MET蛋白过表达，即细胞表面的c - Met受体数量显著增多；三是MET基因扩增，基因拷贝数出现异常增加，进而导致信号通路过度激活。值得注意的是，在非小细胞肺癌中，MET扩增扮演着复杂且重要的角色，特别是在EGFR-TKI治疗耐药之后，其影响更为突出。

MET扩增是肺癌中重要的基因改变之一，通过以下检测方法可揪出肺癌MET扩增：

组织活检检测荧光原位杂交（FISH）：它是检测MET基因扩增的金标准。原理是用荧光标记的MET基因探针与组织样本中的DNA进行杂交，在荧光显微镜下观察，如果存在MET扩增，会出现荧光信号增强或多个信号聚集的现象。其优点是特异性高，能直观地看到基因的扩增情况，缺点是对样本质量要求高，检测过程复杂，耗时较长。二代测序（NGS）检测：NGS技术通过对肿瘤组织中的 DNA 进行高通量测序，直接分析 MET 基因的拷贝数变异。它能精确识别 MET 基因的扩增程度（如拷贝数≥5 或 MET/CEP7 比值≥2），同时检测伴随的耐药突变（如 METex14 跳跃突变）。相比传统 FISH 技术，NGS 具有更高通量，可同步检测多个基因；缺点是对样本质量要求高，检测周期较长，成本也相对较高，但作为指导靶向治疗（如使用克唑替尼、卡马替尼）的关键依据，已成为 MET 扩增检测的核心技术。循环肿瘤DNA（ctDNA）检测：通过采集患者的外周血，提取其中的ctDNA，利用二代测序（NGS）技术对MET基因进行检测。这种方法具有非侵入性、可反复检测的优点，能实时反映肿瘤的基因变化情况。不过，ctDNA在血液中的含量较低，检测的灵敏度可能受到影响，存在一定的假阴性率。

在肺癌的治疗征程中，MET扩增检测宛如一盏明灯，为治疗策略的制定照亮了方向，它需贯穿肺癌全程管理，发挥着至关重要的作用。初诊阶段，对于晚期非小细胞肺癌患者，尤其是非鳞癌亚型，开展包含MET扩增的广谱基因检测十分必要。MET原发扩增在这类患者中的发生率虽为1% - 5%，但早期筛查能识别出潜在靶向治疗获益人群。优先采用组织样本FISH或NGS检测，液体活检作为补充，为后续治疗奠定基础。靶向治疗耐药后，MET扩增检测更是关键。EGFR - TKI耐药后，约15% - 20%的患者是因为MET扩增这一主要旁路机制。通过FISH或优化后的NGS明确耐药机制，能指导联合MET抑制剂治疗。SCC244-203研究显示奥希替尼联合谷美替尼对MET扩增耐药患者有效，这充分证明了检测的重要性。ALK/ROS1 - TKI耐药后，约13%的患者也可能因MET扩增耐药，同步检测MET状态才能调整治疗方案。疾病进展时，肿瘤基因状态会动态变化，此时重新检测MET扩增，可能发现新发或进展性扩增。组织活检是金标准，液体活检可辅助实时监测，为后续联合治疗或临床试验入组提供依据。